图片起源：Pixabay■本报见习记者 杜珊妮 记者 冯丽妃俗话说，一朝被蛇咬，十年怕井绳。一条蛇毕竟能有多毒？据迷信家统计，蛇类形成的特异性逝世亡率在2%阁下。此中一些蛇的致逝世率更高，如眼镜王蛇致逝世率高达60%，被咬后30分钟得不到救治就会逝世亡。但是，一个多世纪以来，医治蛇毒的方式多少乎不变更。相干抗体不只提取本钱昂扬，并且感化无限。当初，2024年诺贝尔化学奖得主、美国西雅图华盛顿年夜学医学院教学David Baker与丹麦技巧年夜学的Timothy Patrick Jenkins团队，应用人工智能（AI）技巧开辟出一种可中跟致命眼镜蛇毒素的新型卵白质，无望破解这一困扰医学界的百年困难。相干研讨结果1月15日宣布于《天然》。“因为蛇毒每年会夺去数万人的性命，因而处理这一成绩非常急切。”一位审稿人表现，“这项任务是首创性的，在辅助医治蛇咬伤患者方面开拓了一个全新的研讨范畴。”致命蛇毒蛇咬伤招致的中毒是一个寰球性安康成绩，尤其在寒带跟亚寒带地域。据天下卫生构造统计，寰球每年有180万至270万人受毒蛇咬伤影响，约10万人丧生、30万人永恒性残疾。寰球现存蛇类3000多种，此中约600种有毒。尤其蝰蛇科（如蝮蛇）跟眼镜蛇科（如环蛇跟眼镜蛇）对人类性命形成的要挟最为重大。蛇毒含有多种庞杂的卵白质跟酶，可能敏捷形成构造伤害、出血、神经功效阻碍乃至逝世亡。蛇毒中的三指毒素（3FTxs）是一类高致命的神经毒素，经由过程与受害者体内的烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）联合烦扰畸形的神经传导，发生一系列病理效应，包含肌肉瘫痪、呼吸衰竭跟构造坏逝世。始终以来，医学界的医治手腕重要依附多克隆抗体，后者是从免疫植物，即接种蛇毒抗原的马跟羊的血清中提取的。但该方式存在很多成绩，如本钱昂扬、效率无限，以及偏僻地域的弗成达性。这些抗体还可能发生重大的反作用，如过敏反映跟发烧，且在抗衡某些蛇毒的低免疫原性毒素时后果欠安。“抗蛇毒血清的保险性跟无效性各不雷同，必需由练习有素的任务职员在诊所给药，这限度了它们的适用性。”哥斯达黎加年夜学克洛多米罗·皮卡多研讨所的毒素学家Jose Maria Gutierrez说。对此，中山年夜学从属第一病院西医外科主治医师张瑜表现，若患者未按医嘱或未经专业职员领导自行应用抗蛇毒血清，可能发生不良反映，如发烧、皮疹等。别的，局部人群可能抗衡蛇毒血清过敏，因而无奈应用。那么，蛇毒医治能否存在替换性方式？游戏转变者鉴于蛇毒身分的庞杂性，Baker与Jenkins团队将重点放在3FTxs上，后者是蛇毒中毒病理心理学的中心成绩，难以用植物起源的抗体中跟。研讨团队采取深度进修技巧，特殊是一种名为RFdiffusion的方式计划了全新卵白质构造。该方式能够让他们重新开端计划卵白质，而不依附天然界存在的卵白质。基于此，研讨团队聚焦计划的卵白质与3FTxs的β-折叠片之间的彼此感化，并应用二级构造跟块毗邻张量领导RFdiffusion模子，确保计划出的卵白质与毒素的特定构造域准确配对。经由过程这种方法，研讨团队胜利发明出专门针对3FTxs的卵白质，后者在体外试验中无效中跟了3FTx的全部3种亚型。“这些卵白质在小鼠身上展示的针对神经毒素的维护后果非常惊人。”Jenkins说。研讨成果表现，小鼠存活率为80%至100%，详细取决于剂量、毒素跟计划的卵白质。不只如斯，研讨团队发明的新型卵白质还存在高稳固性，易于经由过程微生物发酵战略出产，无望下降本钱，进步抗蛇毒疗法的可取得性。“咱们的抗蛇毒血清仅应用盘算方式就能轻松发明，出产本钱低，而且在试验室测试中表示稳固。”Baker说。这些特色使很多人以为该研讨是蛇毒医治的“游戏转变者”。《天然》审稿人表现，这项研讨为处理生物学范畴一个十分主要的成绩作出了奉献。药物研发新窗口2003年，Baker团队胜利计划降生界上第一个不存在于天然界的卵白质Top7。固然Top7只存在构造而无功效，但这标记着重新计划卵白质的严重冲破。当初，AI重新计划卵白质胜利破解了百年蛇毒医治困难，也为将来药物研发翻开了新窗口。重新计划卵白质不依附于免疫植物，能够应用重组DNA技巧制作，从而实现持续稳固的卵白质供给，且制作本钱低，这恰是无效处理蛇咬伤的要害。“咱们毋庸停止多轮试验室测试就能找到表示精良的抗蛇毒血清。当初的计划软件十分进步，咱们只要测试大批分子即可。”Baker表现。别的，与年夜抗体比拟，AI计划的高亲跟力跟特异性联合的卵白质十分小，能更好地浸透构造，疾速中跟毒素，防止部分构造伤害或其余致命要挟。只管成果令人鼓励，但研讨团队夸大，在可预感的将来，传统抗蛇毒血清还是医治蛇咬伤的基石。新型抗蛇毒血清可先作为弥补剂或强化剂，晋升现有疗法的无效性，直到自力的下一代疗法取得同意。研讨团队表现，此次研讨中的药物研发方式有助于霸占其余缺少医治计划的疾病，如某些病毒沾染，并为更多罕见疾病研发本钱更低的新型药物。“除了医治蛇咬伤外，卵白质计划另有助于简化药物发明进程，特殊是在资本无限的情况中。经由过程下降无效新药的本钱、增加资本需要，咱们朝着每团体都能失掉应有医治的将来迈出了主要一步。”Baker说。相干论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08393-x